一、项目概述

本方案针对紫杉醇（Paclitaxel）等高活性、热敏性原料药的后处理工段，提供一套在同一密闭容器内完成洗涤-过滤-干燥的一体化（三合一/Nutsche）解决方案。系统以GMP为核心，兼顾效率、收率、人员与环境安全以及溶剂回收。

适用场景：结晶后浆料的固液分离、晶体反复洗涤、低温真空干燥、密闭出料；兼容乙醇、异丙醇、乙酸乙酯等有机溶剂体系。

合规目标：满足中国GMP、EU cGMP、FDA 21 CFR Part 210/211、附录1/无菌辅工段可兼容设计（如仅干燥非无菌API），并符合ATEX/GB3836防爆与环保法规。

 

二、工艺流程（Process Flow）

2.1 工艺路线概述

进料（Slurry Charging）：结晶釜出料→三合一设备上部进料口/真空抽料口，氮封保护。

预脱液（Pre-Draining）：开启底部过滤系统，利用重力/微真空脱母液。

主过滤（Filtration）：施加适度气相压差（N?加压≤0.3 MPa）或真空（-0.08 ~ -0.095 MPa）推进过滤。

多级洗涤（Washing）：通过喷淋或注入方式分段洗涤；搅拌器低速翻耙，均匀渗洗，控制置换比与电导/残溶监测至达标。

压榨/挤压（Cake Compression，可选）：搅拌耙面整平/轻压，提高含湿均一性与后续干燥效率。

真空干燥（Vacuum Drying）：夹套/盘管低温加热+真空抽吸，冷凝回收溶剂；搅拌间歇或连续低速翻动物料，促进传热传质。

干燥终点判定：在线称重/扭矩趋势、排气冷凝液流量、出气点露点/溶剂含量、样品LOD/GC残留溶剂判定。

密闭出料（Discharge）：底部球阀/侧出料阀开启，配防尘接口对接料桶/隔离器，必要时通过整粒机/密闭筛分后入包装。

CIP/SIP清洗灭菌：批间执行在线清洗（CIP）与蒸汽灭菌（SIP，若需要）。

2.2 工艺流程文字版PFD（示意）

结晶釜 →（氮封、计量）→ 三合一上料口 → 过滤区成饼 → 分段洗涤喷淋/注洗 → N?压差/真空强化过滤 → 夹套加热+真空 → 溶剂冷凝器 → 回收槽 → 干燥达标 → 密闭出料 → 整粒/筛分 → 包装 → CIP/SIP。

2.3 关键控制点

氧含量：干燥/出料阶段维持氮封，氧含量<5%（可配氧分析联锁）。

温度：物料温度一般不超过40–55℃（视紫杉醇热稳定性确定工艺限值）。

压差：过滤阶段压差0.05–0.3 MPa或真空-0.08~-0.095 MPa，防止过压联锁。

洗涤置换比：典型0.5–2.0 BV/次，2–3次；以电导/残留溶剂/杂质指标闭环控制。

干燥终点：LOD（105 ℃）或卡尔费休水分、残留溶剂（GC）小于内控/药典限度。

三、设备结构组成（System Composition）

3.1 主机（密闭过滤干燥器）

容器型式：立式夹套带过滤底板的密闭容器（压力容器设计）。

过滤介质：可更换烧结金属多层网/金属烧结板/微孔滤板，过滤精度5–50 μm（按工艺优化）。

搅拌系统：

顶入式中空轴、变频减速电机；

多功能耙/锚+刮板结构，具翻耙、整平、轻压三种工艺动作；

低速高扭矩（例如5–30 rpm），防止晶体破碎；

轴封：双端面机械密封（冲洗/隔离液系统），可选干气密封；

轴承与密封腔设温度/振动监测。

夹套/内盘管：导热油/热水/低压蒸汽加热；可配冷却水降温。

上盖与人孔：快开结构+防误开启联锁；观察视镜+防爆视孔灯。

底部阀：全通径升降式底出料阀/气动球阀，阀腔可CIP；阀座与滤板 密封。

喷淋洗涤管路：顶部喷淋环/多点喷枪，覆盖均匀。

CIP/SIP：360°旋转喷淋球（≥3套）；SIP接口（121 ℃/≥30 min）。

内表面处理：Ra≤0.4 μm镜面抛光，焊缝打磨抛光并可电抛光；圆角过渡R≥6 mm。

材质：与物料接触部分316L不锈钢（δ≥4–8 mm，视容积与压力），可选2205/904L/哈氏合金C-276/钛材（针对含氯/强腐体系）。

设计参数（参考）：

设计压力：壳体+0.6 MPa/-0.1 MPa；夹套+0.6~1.0 MPa；

设计温度：-20~+150 ℃（可定制至+200 ℃视密封与垫片）；

过滤面积：0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 m2（系列化）；

有效容积：300–5000 L（按批量定制）；

允许滤饼高度：100–400 mm。

3.2 真空与溶剂回收系统

真空单元：水环/干式螺杆真空泵+罗茨助抽，极限真空≤-0.095 MPa（常压基准）。

冷凝回收：壳管式/列管式冷凝器，冷媒为冷冻盐水/-20~-5 ℃或循环乙二醇水；设置前后级冷凝以提高回收率。

捕集：真空缓冲罐+冷凝回收罐+除沫器，在线液位/温度/压力监测；尾气活性炭吸附（如必要）。

3.3 氮气与惰性气体系统

氮封组件：减压阀、流量计、在线氧含量监测（O?<5%联锁），防爆电磁阀联锁。

压差过滤：过滤阶段可使用0.05–0.3 MPa氮气压差助滤。

3.4 在线清洗/灭菌（CIP/SIP）

CIP站：碱/酸/纯化水/热水多路切换，流量与温度可控；回流至回收槽。

SIP：洁净蒸汽121 ℃，≥30 min；冷点监测，凝结水外排可视。

 

3.5 仪表与控制（I&C）

测量点：

物料温度（TT）、夹套温度（TIC）、壳体/真空压力（PT/PIC）、液位（LT/差压或电容式）、氧含量（OIT）、搅拌电流/扭矩、轴承温度、阀位反馈。

执行器：变频器、气动阀/底阀、蒸汽/导热油调节阀、真空阀门组。

控制系统：PLC（西门子/罗克韦尔）+10–15" HMI；批记录、电子签名（可选21 CFR Part 11）。

联锁与报警：超温/超压、门盖未锁、氧含量超限、真空超限、底阀未闭严、搅拌过载、CIP未完成禁止投料等。

3.6 防爆与安全

电气分区：II B T4 Gb或按溶剂选型；电机/灯具/电磁阀/接线盒防爆型。

静电与接地：容器、管路、滤板、软连接均设防静电接地；N?置换程序化控制。

压力安全件：安全阀+爆破片，取压点独立；CIP隔断防误操作。

人员防护：观察镜+刮雾系统、在线视频（可选），密闭取样阀，隔离手套口（可选）。

 

四、典型技术参数与选型建议

注：下述为参考范围，需结合目标批量、晶体粒径分布、滤速、目标LOD等通过小试/中试确认。

批处理量（湿饼）：50–1500 kg/批。

过滤面积：0.2–3.0 m2；滤速0.05–0.6 m3/m2·h（随介质与晶体而异）。

干燥能力：蒸发强度2–8 kg·H?O(eq)/m2·h（真空低温）。

搅拌功率：2.2–22 kW（视扭矩/料性），5–30 rpm可调。

表面粗糙度：Ra≤0.4 μm（镜面）；可选电解抛光Ra≤0.3 μm。

密封方式：双端面机封API Plan（11/52/53等）或厂家等效方案，密封液在线监测。

选型关键：

先据结晶固含与固体堆密度估算湿饼体积→反推所需滤饼高度与过滤面积；

以溶剂体系确定材质与密封方案；

以残溶限度与热敏性确定干燥温度/真空等级与冷凝能力；

综合厂房层高、提升机/周边设备布置确定总体尺寸与检修空间。

五、P&ID设备/仪表一览（示例编号）

V-101 三合一主机（带夹套）

A-101 顶入式搅拌机（VFD）

F-101 过滤底板/滤网组件

LCV-101 底部出料阀（气动）

E-101 冷凝器

P-101 真空泵组（干式/水环+罗茨）

T-101 导热油/蒸汽调节阀

TT-101/102 物料/夹套温度变送器

PT-101 容器压力变送器（真空/正压）

LT-101 液位变送器

OIT-101 氧分析仪

XV-101/… 氮封阀组

CIP-101/102 旋转喷淋球

SV-101 安全阀；RD-101 爆破片

六、工艺与控制策略（要点）

过滤阶段：采用恒压差或分段升压策略，监控滤液流速衰减曲线，避免晶体压实过度。

洗涤阶段：电导/TOC/残溶在线或离线快速检测，按反馈调整洗涤体积与次数。

 

干燥阶段：

初期恒温脱溶剂，后期脉冲搅拌翻动物料；

夹套PID+真空阀PID双回路；

以冷凝液流量/露点/扭矩变化作为接近终点判据，触发取样确认。

数据完整性：批记录自动采集，报警与关键参数趋势存档≥5年，可选电子签名/审计追踪。

七、材料与制造规范

材质：与物料接触部件316L（含Mo2.0–2.5%），
可选C-276/钛材GR2用于强腐蚀体系；密封垫PTFE/包覆PTFE。

焊接：氩弧焊+惰性气体保护，内表焊缝打磨至平滑；必要时进行酸洗钝化与电解抛光。

检验：压力容器规范（设计/制造/无损检测/NDT）；焊缝 渗透/射线视部位而定。

表面：内表Ra≤0.4 μm，外表拉丝/镜面；死角半径≥6 mm。

八、验证与确认

FAT：几何尺寸、材质证明、表面粗糙度、焊缝NDT、空载功能、联锁/报警、真空泄漏率、CIP覆盖度（荧光示踪）。

SAT：现场安装/管道试压、连锁复核、空载/带水试车、CIP/SIP确认、溶剂惰化试验。

工艺验证：三批验证（滤速、洗涤效率、干燥曲线、残溶/LOD、微生物/内毒素按需求）。

文件：DQ/IQ/OQ/PQ模板、SOP、批记录、维护保养手册、备品备件清单。

 

九、典型公用工程需求（参考）

电力：主机搅拌2–22 kW；真空泵5–45 kW（随型号）；控制系统1–3 kW。

蒸汽/导热油：按换热面积与目标升温速率计算（可提供热衡算表）。

冷却/冷冻水：冷凝器与夹套降温用，回收溶剂冷凝负荷按蒸发速率计算。

压缩空气：0.6–0.8 MPa，洁净干燥，供气动阀/隔膜泵。

氮气：氮封与压差助滤，建议含氧报警与流量累积计量。

 

十、占地与布置建议

主机置于洁净生产区，顶层留检修空间≥800 mm；

主机侧设维护通道≥1000 mm；

真空与冷凝回收装置可置于非洁净机房，便于检修与防爆分区优化；

出料口对接密闭整粒/筛分与包装工位，形成短流程连续化。

十一、性能与质量保证（示例）

过滤效率、洗涤降杂比、干燥至目标LOD/残溶的周期满足URS；

真空泄漏率≤1.0×10?2 mbar·L/s（24 h保压合格）；

CIP覆盖度≥95%，SIP冷点温度≥121 ℃且保温≥30 min；

表面Ra与材质符合证书与检测报告；

关键备件交付：机封组件、滤材、阀门密封、灯具、传感器等易耗件满足≥2年运行储备建议。

 

十二、可选功能模块

在线称重（荷重元）、在线水分/溶剂红外传感、轴端干气密封、远程SCADA/数据完整性包、隔离器对接、无 线温度探头多点布置、在线粒度监测（PAT）。

 

十三、示例规格（供方案快速估算）

型号：BH-IFD-1000

有效容积：1000 L；过滤面积：1.0 m2；允许滤饼高：250 mm；

设计压力/温度：+0.6/-0.1 MPa，-20~+150 ℃；

材质：316L内表，Ra≤0.4 μm；

搅拌：11 kW，5–25 rpm；双端面机封+Plan 53B；

真空系统：干式螺杆+罗茨，极限≤-0.095 MPa；

冷凝器：列管10 m2，冷媒-10 ℃乙二醇水；

控制：PLC+HMI，历史趋势与批记录存储≥5年；

防爆：Ex d IIB T4 Gb；

CIP/SIP：三喷淋球+121 ℃/30 min。

十四、交付清单（Deliverables）

工艺包：PFD/P&ID、物料与能量衡算、设备数据表、仪表回路表、联锁矩阵；

结构包：总装图、基础荷载图、接口图、检修空间图；

验证包：DQ/IQ/OQ模板、SOP与维护保养计划；

试车与培训：FAT/SAT、开车指导、工艺与维护培训。

 

 

我已把《紫杉醇专用洗涤过滤干燥三合一设备——详细技术方案（工艺流程+设备结构组成）》整理好并放到旁边的文档里了。包含：工艺流程、关键控制点、设备结构与材质、真空与溶剂回收、CIP/SIP、I&C控制联锁、防爆安全、P&ID清单、验证与交付内容等。

需要的话，我可以直接在文档里继续完善一版可投标的技术协议/URS，只要给我这几项数据：

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目标批量（湿饼 kg/批）与晶体粒径范围；

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溶剂体系与目标残溶/水分限度；

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厂房层高/防爆分区与接口标准；

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是否需要21 CFR Part 11/电子批记录与隔离器对接。

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